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2018-09-20 星期四

昆明日报电子报

中国医学科学院医学生物学研究所:从脊灰糖丸到3个“全球首创”

大健康|2018-06-13 11:49
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中国人最熟悉的糖是什么?有人会说是大白兔,也有人会说是花生牛轧糖。其实,都不是。中国人最熟悉的是一种糖丸,上世纪60年代后出生的中国人,几乎都吃过,几乎每个人都对那种甜甜的味道有着美好的记忆。严格地说这并不是一种糖,而是一种疫苗——口服脊髓灰质炎减毒活疫苗(脊灰疫苗),是预防脊髓灰质炎(俗称“小儿麻痹”,有时也简称为“脊灰”)的疫苗糖丸。

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自1962年这颗小糖丸在国内面世以来,50余年的时间生产了60多亿剂脊灰疫苗,让100多万儿童远离了因感染脊灰病毒造成的肢体残疾,甚至是死亡。为中国消灭脊灰并保持无脊灰状态作出了巨大贡献。鲜为人知的是,这颗功劳巨大的小糖丸诞生地是昆明。

中国医学科学院医学生物学研究所,就坐落在昆明繁华的市区。每天,行人从研究所门口经过,很少会注意到这里。就是这个不起眼的地方,60年的时间,为我国研制并生产出3个“全球首创”和2个“中国第一”拥有自主知识产权的重大创新疫苗产品,为推动“健康中国建设”夯实了基础,也打破了发达国家对一些疫苗生产技术的垄断,实现了我国疫苗从“中国制造”向“中国创造”的迈进。

建立

临危受命向脊灰宣战

二十世纪50年代初,中华人民共和国刚刚建立不久,国内部分省市就暴发脊灰疫情。

儿童一旦感染脊灰病毒,会对人体脊髓灰质前角的灰质造成永久损害,病毒让这些需要神经支配的肌肉无力,出现肢体弛缓性麻痹,因此,很多被感染的儿童高烧之后双腿不能站立,肢体麻痹落下终身残疾,甚至死亡。

面对疫情,人们恐慌无助;无药可治,医生束手无策。

也是在这样的严峻形势下,1958年8月,国务院科学规划委员会重大科学技术合作计划,在云南昆明建立了以生产脊灰疫苗为首要任务的中国医学科学院医学生物学研究所(生物所)。

来自全国各地的医学精英聚集昆明,在昆明西郊的一个小山沟——昆明花红洞开始了艰难跋涉。

“生物所就是为了解决国内脊灰问题而建立的,从成立的那天起,它的使命就是向脊灰全面宣战。”中国医学科学院医学生物学研究所副所长谢忠平说起那段岁月,充满了激情。

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成立后不久,科研人员到前苏联学习脊灰疫苗的制造技术。1962年,中国第一粒脊灰减毒活疫苗糖丸诞生。不负众望,在这颗白色小糖丸的帮助下,国内脊灰疫情得到了有效控制,发病率逐年下降。2000年10月,我国被世界卫生组织认证为无本土脊灰野病毒的国家。

“1988年上海甲肝暴发,1992年我们又研制出全球第一剂甲型肝炎减毒活疫苗,生物所成为中国最大的系列化甲型肝炎疫苗研制生产基地。20多年来,生物所累计向国内市场提供近2亿剂甲肝疫苗,为国家控制甲肝的暴发流行、降低发病率发挥了重要作用。”谢忠平说。

2007年甲肝疫苗被纳入到国内儿童免疫规划,由国家免费提供给适龄儿童接种。

为预防高发病率传染病而建所,中国医学科学院医学生物学研究所积累了一定的科研技术。这些基础科研支撑了疫苗开发,疫苗开发又加速了生物所里相关学科的平台建设,并形成一个自主创新的疫苗研制体系。

2004年,中国医学科学院医学生物学研究所又成功研制生产出国内第一剂液体剂型脊灰减毒活疫苗,2015年1月推出全球第一剂Sabin株脊灰灭活疫苗,同年12月推出全球第一剂肠道病毒71型灭活疫苗。

3个“全球首创”和2个“中国第一”的5个重大传染病疫苗产品,也奠定了疫苗由“中国制造”向“中国创造”的转变。

创新:

摸索建立疫苗研发技术体系

显著成绩的背后,是常人难以想象的艰辛与坚持。

“我们在研制新型疫苗的时候完全是‘摸着石头过河’。这些‘中国第一’和‘全球首创’在研制时,国内外并没有相关的标准。我们只有通过无数次探索,才能突破疫苗研发和质量控制关键技术瓶颈,建立完善的生产工艺体系和质量控制、质量标准体系,有效保证疫苗在儿童群体中使用的安全性和有效性。”在中国医学科学院医学生物学研究所科研处处长车艳春看来,新型疫苗的研发是一个漫长又孤独的过程,研制一个新型疫苗常常需要8-15年以上的时间,只有把毕生精力投入到与急性传染病的战斗中去,才能占领高地取得胜利。

疫苗是一个需要全生命周期管理的产品。疫苗研制成功后,还要进入临床研究阶段。

一期临床研究,主要是观察疫苗的安全性;二期临床研究,主要是观察疫苗的免疫原性,研究和评估不同剂量、剂次、间隔时间对人群免疫效果的影响;在攻克了一个又一个技术难关后,研发团队进入了最关键的三期临床研究,要将研究放在疾病流行区,通过对大样本人群的观察来评价疫苗的保护效果和安全性。这些工作完成后,才能申请国家食品药品监督管理总局批准,获得生产许可证,开始大批量生产上市。

“与其他产品不一样,疫苗获得成功上市后,我们还要做四期临床,即上市后的再评价。进一步监测疫苗在大规模人群中使用后,是否会存在潜在、罕见的不良反应,以降低疫苗使用的风险,确保广大人民群众的用药安全。” 车艳春说。

正是有了这些复杂又严谨的科学过程,才使得疫苗使用的安全性和有效性得到充分保证,为控制传染病的暴发流行发挥重要作用。

奋进:

继续打造“中国制造”的疫苗品牌

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一个个新型疫苗的相继推出,让“中国创造”疫苗产业的发展道路底气十足,同时,也擦亮了昆明“中国健康之城”的城市品牌,让业界目光齐聚昆明。

成绩喜人,并未让疫苗研发人员稍作歇息,未来,还有很多与传染病的仗要打,他们不敢松懈。

谢忠平介绍,研究所目前正在进行腮腺炎减毒活疫苗的研制,目前已经完成了2期临床研究,正准备进行3期临床研究。

2016年5月1日起,全国实施新的脊灰疫苗免疫策略,停止第一剂使用脊灰糖丸,并将脊灰灭活疫苗纳入第一剂国家免疫规划。 “国内目前每年约有1800万新生婴儿,为了能更好地供应疫苗,研究所正在开展以通过世界卫生组织预认证为目标的二期项目建设,建成后脊灰灭活疫苗(sIPV)产能将达到约5000万剂。

谢忠平表示,经过60年的发展,研究所不断提高传染病疫苗的研发及产业化的创新能力和技术水平,努力打造“中国制造”的疫苗品牌,向着服务人类健康事业的目标而奋进。

一年内两个“全球首创”的背后

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2015年,对中国医学科学院医学生物学研究所来说注定是不平凡的一年:研制的三个“全球首创”疫苗产品中,这一年推出了两个:“Sabin株脊髓灰质炎灭活疫苗(Vero细胞)”和手足口病 “肠道病毒71型灭活疫苗(人二倍细胞)”。

千里之行,始于跬步。厚积薄发的2015年之前,是几十年、几代科研工作者的呕心沥血。

自主研发脊灰疫苗

从“中国制造”走向“中国创造”

很多人不解,中国已于2000年实现无脊灰目标,为何又要研发新的脊灰疫苗,这样做有何意义?

“虽然脊灰野病毒在我国已消失,但国际输入的风险仍然存在。” 中国医学科学院医学生物学研究所实验室主任廖国阳解释,在全球没有彻底消灭脊灰病毒前,仍然不能放松警惕,因为稍不留神,这个病毒还有可能继续危害人们的健康。

廖国阳说,大家很熟悉的脊灰糖丸,属于减毒活疫苗,如果一直用活疫苗,脊灰病毒就无法彻底消灭。要想彻底消灭脊灰病毒,要逐渐使用灭活的脊灰疫苗来替代脊灰减毒活疫苗。从上世纪80年代开始,脊灰糖丸的研发人员、廖国阳的老师姜述德教授就已经在对脊灰灭活疫苗进行研究。

1960年,出生于山东的姜述德从北医刚毕业,就被分配到位于昆明的中国医学科学院医学生物学研究所。从北到南,姜述德从此开始了长达半个多世纪对脊灰疫苗的研究,将毕生精力都投入到消灭脊灰的战斗中。

姜述德现在已经82岁高龄,谈及脊灰疫苗时,仍然能感受到他内心的炙热和澎湃。

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2001年姜述德65岁退休后,又被返聘回研究所继续从事脊灰灭活疫苗研制工作。直到2015年,全球第一剂Sabin株脊灰灭活疫苗成功上市,姜述德才安心地从工作岗位上退下来。

“从1983年开始,我们已经在做脊灰灭活疫苗的研究。” 姜述德说,当时进口的脊灰灭活疫苗价格昂贵,而减毒活疫苗价格低廉,因此,减毒活疫苗在中国等国家得到了广泛应用。但这也带来了新的风险,即抗击脊灰病毒所使用的武器——减毒活疫苗,有可能会演变成新发病例的“祸首”。

出路,似乎只能是用灭活疫苗来取代减毒活疫苗,但是这条路并不容易。

脊灰灭活疫苗在当时制备价格昂贵,免疫力维持时间短,还得反复注射。减毒活疫苗虽然免疫力强、作用时间长,但也存在问题。这两种疫苗虽各具优势,但都有不足,需要研制一种集二者优势于一体的新型疫苗。

“经过研究,我们决定用同一种毒株做成两种疫苗。用我们做脊灰糖丸的减毒疫苗株作为新疫苗的毒株,经过甲醛灭活,生产出灭活疫苗即‘死疫苗’,这样疫苗使用过程的安全性就会更高。” 姜述德说。 

在当时,发达国家采用的是基于Salk株生产的灭活疫苗,生产条件要求十分苛刻,导致成本大幅上升。灭活疫苗的成本难以降到大家可接受的价位。

于是,姜述德和团队决定自主研发我国的脊灰疫苗。经过研究,科研团队决定采用Sabin株作为制备脊灰灭活疫苗的毒株,Sabin株毒性较弱,但并不意味着其免疫保护性一定也弱。

经过20多年,三代研究人员的科技攻关, 2015年Sabin株脊灰灭活疫苗正式获得新药证书和药品批准文号,并通过了GMP认证,开始投入批量生产。在此之前,全世界还没有成功开发出单个Sabin株脊灰灭活疫苗的先例。

作为我国拥有完全自主知识产权的重大创新产品,Sabin株脊灰灭活疫苗成功实现了我国疫苗从“中国制造”向“中国创造”的迈进。它不仅填补了我国在脊灰灭活疫苗生产领域的空白,更打破了发达国家对脊灰灭活疫苗生产技术的垄断,对我国乃至全球、特别是发展中国家消灭脊灰都会产生积极影响。

全球首例EV71疫苗诞生

降低手足口病发病率

世界首个Sabin株脊灰灭活疫苗推出后几个月,全球第一剂针对肠道病毒71型引起的手足口病灭活疫苗(以下简称“EV71疫苗”)也相继推出。

国家昆明高等级生物安全灵长类研究中心副主任刘龙丁仍然清晰地记得,2008年5月,阜阳市暴发了很严重的手足口病疫情。当时在国家卫生部的组织下,医学生物学研究所所长李琦涵教授带领一个强有力的团队,加入国家专家组,一同前往阜阳市处置疫情。

“在这之前,卫生部门对手足口病是没有监控的,疫情暴发后,手足口病才被列为国家法定传染病监控病种。国家卫生部门还将其纳入国家重大新药创制科技重大专项予以支持。引起手足口病的病毒有很多型别,同时流行病学的研究也发现引起手足口病重症和死亡的病例90.5%以上都是由EV71型病毒引起的。” 刘龙丁说。

随后,李琦涵教授和团队成员在对EV71病原生物学特性及其感染机理的研究基础上,从毒株分离着手,全面研究了EV71在人二倍体细胞上的适应传代以及免疫原性、安全性及遗传学特性。

为了更好地开展研究,李琦涵、刘龙丁教授和团队成员先后对小白鼠、成年恒河猴、恒河猴婴猴进行实验,最后发现婴猴感染病毒后手足口病症状最接近人类。以此建立婴猴动物模型,为开展EV71灭活疫苗保护性效果的系统分析和评价创造基础条件。

在国内外尚无同类疫苗研发上市的情况下,该产品突破了质量控制关键技术瓶颈,建立了可规模化生产的工艺体系以及质量控制体系,为生产安全、有效、质量可控的疫苗产品奠定基础。通过上万例受试者的临床试验结果显示,该疫苗安全性较好,对EV71引起的手足口病的保护率可达97.3%。

2015年底,全球首个EV71手足口病疫苗问世。对有效降低我国乃至世界儿童手足口病的发病率,尤其是减少该病的重症及死亡病例,保护儿童生命健康有着重要意义。

昆明日报全媒体记者:张晓莉/文 孟祝斌/图

责编:吴晨萍 一审:杨艳

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